Incontro con il Prof. Torrente
del Policlinico di Milano del “Centro Dino Ferrari”
dell’Università degli Studi

DOMANDE E RISPOSTE SULLA DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE

In occasione della giornata mondiale di sensibilizzazione sulla Distrofia Muscolare di Duchenne, che ricorre ogni anno il 7 settembre, abbiamo intervistato il Prof. Yvan Torrente, docente di Neurologia dell’Università Statale di Milano e direttore del Laboratorio di cellule staminali del “Centro Dino Ferrari” Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico, con l’obiettivo di promuovere l’informazione, sostenendo grandi e piccoli pazienti che sono affetti da questa grave malattia e che nella ricerca ripongono tutte le loro speranze.

Di seguito tutte le domande poste al Prof. Torrente e le relative risposte:

Cos’è la distrofia muscolare di Duchenne?

La distrofia muscolare di Duchenne o DMD è una grave malattia genetica rara caratterizzata dal progressivo deterioramento dei muscoli scheletrici e respiratori, oltre che del cuore. La DMD è causata da mutazioni a carico di un gene situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina denominata distrofina la cui mancata produzione genera una degenerazione progressiva delle fibre muscolari con conseguente debolezza muscolare diffusa. Questa patologia neuromuscolare colpisce prevalentemente i maschi (che hanno un solo cromosoma X) con un’incidenza di 1 malato ogni 5.000 maschi nati vivi. Le femmine affette da questa mutazione (che hanno due cromosomi X e quindi la possibilità di “compensare”) sono portatrici di solito asintomatiche. Il motivo per cui solo alcune donne portatrici manifestano sintomi, è da ricercarsi in un fenomeno noto come inattivazione del cromosoma X che comporta lo spegnimento random nelle cellule del corpo dei geni contenuti in uno dei due cromosomi X. Vi sono anche casi nei quali le madri non sono portatrici e la malattia è dovuta a una nuova mutazione. La frequenza di nuove mutazioni è circa del 30%.

Si stima che in Italia ci siano 2.000 persone affette da mutazioni del gene della distrofina e circa 300.000 nel mondo. Come si manifesta la malattia?

La DMD si manifesta nella prima infanzia con problemi nella deambulazione che progrediscono fino alla perdita dell’autonomia con compromissione cardio-respiratoria da progressiva distruzione del tessuto muscolare che viene progressivamente sostituito da tessuto fibrotico e adiposo. I segni motori della DMD sono conseguenti a vere e proprie “crisi muscolari”: la prima all’esordio che abitualmente avviene tra i 2 e i 4 anni di età, con difficoltà motorie soprattutto nel salire le scale, correre, saltare; la seconda tra i 12-14 con la perdita del cammino preceduta da perdita della capacità di correre, alzarsi da terra, o da una sedia. È tipica l’ipertrofia dei polpacci. Successivamente il difetto di forza progredisce ulteriormente, con limitazioni funzionali anche agli arti superiori. Ne consegue perdita della capacità di sollevare le braccia sopra le spalle, e in seguito di portare le mani alla bocca. La compromissione della muscolatura respiratoria e cardiaca è in genere successiva alla perdita della deambulazione.
Attualmente non esiste una cura, ma la ricerca ha permesso di identificare diverse forme di trattamento migliorando l’aspettativa di vita dei pazienti e anche la sua qualità. Inoltre stanno diventando disponibili le prime terapie innovative frutto della ricerca di questi anni. Numerosi studi clinici sono in corso per migliorare gli standard di cura che potranno ulteriormente modificare la storia naturale della malattia.

Perché la giornata mondiale della DMD?

La DMD è la più comune tra le distrofie muscolari dell’età evolutiva ed è nota fin da prima che Duchenne de Boulogne, pioniere francese della neurologia, ne descrivesse accuratamente i sintomi nel 1868. Dall’epoca della scoperta del gene (1986) e della proteina distrofina (1987) sono state fatte numerose ricerche che hanno evidenziato un’alta complessità biologica alla base della DMD. Diversi aspetti contribuiscono a questa complessità e dunque alla difficoltà di trovare una terapia definitiva. Esistono diverse varianti di mutazioni con effetti differenti e che questi possono essere a loro volta modulati da altri geni modificatori che per possono influenzare il modo in cui i pazienti manifestano la malattia o rispondono ai trattamenti disponibili. Inoltre, esistono forme diverse di distrofina a seconda del tessuto o dell’organo in cui si trova e solo recentemente si è iniziato a comprenderne la loro funzione all’interno di specifici meccanismi biologici. Si distinguono quindi effetti primari causati direttamente dalla mancata funzione della distrofina ed effetti secondari non direttamente riconducibili all’assenza della distrofina come ad esempio l’infiammazione e la fibrosi, due processi biologici che sono le due facce della stessa medaglia e che pongono in risalto il ruolo del sistema immunitario in questa patologia.
La scoperta di una complessità biologica nella DMD così come in tante altre malattie neuromuscolari rende necessario uno sforzo collaborativo sui vari aspetti multidisciplinari fra ricercatori, medici, operatori, ragazzi colpiti dalla malattia e le loro famiglie. È in questo spirito di collaborazione che va ricercato il senso della giornata mondiale della DMD che si celebra il 7 settembre (data estrapolata dalla lunghezza del gene della distrofina fatto di 79 esoni da cui 7/9) ed il cui moto è “insieme siamo più forti”.

Quali sono i passi avanti che sono stati fatti nella DMD?

Gli ultimi anni hanno visto una fioritura di studi clinici riguardanti diversi trattamenti innovativi. Vi sono strategie che mirano a correggere il difetto genetico con nuove molecole come Ataluren (farmaco approvato in Europa e in Italia per la Duchenne, ideato per specifiche mutazioni dette nonsenso) e gli oligonucleotidi antisenso che si stanno rivelando piuttosto incisivi nel ripristino della produzione di distrofina. Queste molecole sono in grado di fare “exon skipping”, letteralmente “salto dell’esone”: meccanismo che vede la messa in lettura dell’RNA della distrofina reso illeggibile dalla mutazione che viene letteralmente saltata con conseguente produzione di una proteina più corta ma ugualmente funzionale allo scopo di rendere le manifestazioni cliniche più lievi. Anche la terapia genica sta dando risultati incoraggianti in diverse sperimentazioni cliniche che vedono l’utilizzo di nuovi vettori virali in gradi di trasportare geni più piccoli della distrofina detti microdistrofine. Tra le tecniche in fase preclinica più promettenti di correzione genica vi è l’editing genomico con CRISPR/Cas9 per ripristinare l’espressione genica della distrofina.
Molteplici terapie farmacologiche innovative infine sono mirate a curare gli effetti secondari all’assenza di distrofina quali l’infiammazione e la fibrosi. Fra queste vi sono sostanze che prevengono la cardiomiopatia o che aumentano l’espressione dell’utrofina, una proteina simile alla distrofina al fine di migliorare la funzione respiratoria; sostanze in grado di inibire vie molecolari pro-infiammatorie; sostanze che migliorano la produzione di energia stimolando l’attività mitocondriale; sostanze che riducono la formazione di fibrosi.
Vi sono poi presidi non farmacologici che possono sensibilmente migliorare la qualità di vita nella DMD. Tra questi distinguiamo una corretta supplementazione alimentare ed un protocollo riabilitativo personalizzato.

In quali trattamenti sperimentali siete coinvolti e quali sono le vostre ricerche nella DMD?

Migliorare la conoscenza della storia naturale è uno degli obiettivi che ci accomuna tra ricercatori e clinici. In questo senso siamo coinvolti nella messa in opera di alcuni studi nazionali ed internazionali multicentrici che mirano ad identificare variabili cliniche determinanti la malattia che possono essere utilizzate come indicatori della progressione della malattia al fine di migliorarne il trattamento e di efficacia di nuovi farmaci.
Tra le ricerche più promettenti che stiamo seguendo vi è la comprensione del ruolo del sistema immunitario nella malattia. Generalmente, in seguito ad un danno, la risposta immunitaria del muscolo è innata, volta a eliminare il danno esterno, per consentire la normale rigenerazione muscolare. Nella DMD la risposta immunitaria innata, cronicizzandosi, dà vita ad una risposta adattativa specifica verso delle componenti muscolari. In questo modo, il danno muscolare si accompagna all’invasione del muscolo da parte delle cellule infiammatorie – in particolare linfociti T helper e citotossici – nel tentativo di riparare il danno. Recentemente, abbiamo scoperto un’alterazione presente nel timo distrofico in grado di favorire l’infiltrazione dei linfociti a livello muscolare ed il conseguente rilascio di sostanze infiammatorie che attivano dei segnali cellulari in grado di modulare l’espressione genica nel muscolo, causando alterazione del metabolismo energetico, fibrosi, infiammazione e perdita del tono muscolare. Queste evidenze dimostrano che il timo distrofico ha un ruolo nella patogenesi della malattia. Un’importante scoperta che apre la strada a nuovi studi per lo sviluppo di farmaci selettivi che ne migliorino la funzionalità, favorendo l’equilibrio tra immunità innata e immunità acquisita, e che, grazie alla loro selettività, siano più tollerabili dall’organismo nel lungo periodo rispetto a quelli attualmente in uso, come ad esempio il cortisone.

Per concludere, uno sguardo ai pazienti e alle famiglie. Come vedono il futuro?

Associazioni di familiari, pazienti ed attivisti insieme a ricercatori e medici di tutto il mondo si uniscono al fine di promuovere l’informazione e sostenere la comunità Duchenne. I pazienti vogliono vivere più a lungo e meglio; volare via come palloncini rossi. Le famiglie contano sul sostegno della comunità consapevoli che una delle conquiste della comunità Duchenne, negli ultimi decenni, è stata quella di migliorare sempre più la comunicazione in favore di una maggiore conoscenza della malattia e migliore presa in carico dei loro figli. Tutti guardiamo al futuro con gli occhi della ricerca.

Continuare a studiare questa malattia è fondamentale, sostieni i nostri ricercatori!

Si ringrazia per la partecipazione:
Prof. Yvan Torrente, docente di Neurologia dell’Università Statale di Milano e direttore del Laboratorio di cellule staminali del “Centro Dino Ferrari” Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico